Une diminution de l'adhésion à l'endothélium entraîne une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13366 (2023) Citer cet article

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Étant donné que de nombreux aspects de l'angio-œdème héréditaire (AOH) dus à un déficit en inhibiteur de C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE) ne peuvent être expliqués uniquement par un taux élevé de bradykinine, il est récemment devenu clair que d'autres facteurs jouent également un rôle important dans la pathogenèse. L'un de ces facteurs pourrait être un nombre élevé de granulocytes neutrophiles (NG), qui est associé à une activation accrue de la NG chez les patients C1-INH-HAE ; cependant, leur origine n’a pas été élucidée jusqu’à présent. Ici, nous avons cherché à déterminer si l’excès de NG est dû à une maturation perturbée, à un équilibre biaisé du pool circulant/marginé ou à une diminution de l’élimination. Nous avons recruté 20 patients C1-INH-HAE sans crise ainsi que 21 témoins sains et collecté des échantillons de sang. Nous avons comparé les marqueurs de maturation de la surface cellulaire, les molécules d'adhésion, les récepteurs de cytokines et la mobilisation du Ca2+ de NG par cytométrie en flux, les marqueurs d'activation par ELISA et l'adhésion de cellules NG/endothéliales par système de pipetage automatisé. Les marqueurs de surface cellulaire ont montré une maturation normale des NG chez les patients C1-INH-HAE. L'adhésion des NG aux cellules endothéliales prétraitées avec du lipopolysaccharide ou du phorbol 12-myristate 13-acétate était significativement plus faible dans les échantillons provenant de patients C1-INH-HAE et la bradykinine n'avait aucun effet sur l'adhésion. Les NG des patients C1-INH-HAE étaient dans un état activé lorsqu'ils étaient évalués par des marqueurs d'activation solubles sans aucune stimulation. Nos données confirment que la maturation des NG chez les patients C1-INH-HAE est normale, alors que les propriétés d'adhésion des NG dérivées du patient à l'endothélium sont réduites par rapport à celles des témoins sains, indiquant un biais entre les pools de NG circulants et marginalisés dans les patients. La bradykinine pourrait ne pas être responsable de la réduction des propriétés d'adhésion des NG.

L'angio-œdème héréditaire (AOH), dû à un déficit en inhibiteur de C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE), un type d'angio-œdème médié par la bradykinine (BK), est une maladie héréditaire autosomique dominante rare caractérisée par un gonflement intermittent et imprévisible des zones sous-cutanées. et/ou des tissus sous-muqueux. Différentes mutations du gène SERPING1 entraînent une production réduite de C1-INH ou un dysfonctionnement de la protéine1.

Le C1-INH joue un rôle important dans la régulation de la perméabilité vasculaire et de l'inflammation. L'endothélium vasculaire joue un rôle important dans la pathogenèse du C1-INH-HAE. Le C1-INH inhibe plusieurs sérine protéases plasmatiques dans les voies classiques et du complément de lectine, la coagulation intrinsèque (système de contact), les voies fibrinolytiques et kinine-kallicréine2. Ces systèmes enzymatiques plasmatiques sont activés en cas de déficit en C1-INH et un certain nombre de substances sont libérées qui, ensemble, augmentent la perméabilité vasculaire par extravasation du plasma dans les tissus. La BK, générée dans le système kinine-kallikréine (KKS), est le principal médiateur vasoactif3. Les processus biochimiques qui se déroulent dans le plasma sont bien étudiés. Des données limitées sont disponibles sur le rôle des cellules endothéliales (CE) et des éléments cellulaires dans le sang au cours de la pathogenèse du C1-INH-HAE, en partie parce que des systèmes expérimentaux in vitro spécifiques seraient nécessaires pour étudier ces types de cellules.

Auparavant, notre groupe de recherche avait découvert que le nombre de globules blancs (WBC) (1,58 fois), et en particulier le nombre de granulocytes neutrophiles (NG) (1,95 fois), était significativement plus élevé que prévu à partir de l'hémoconcentration seule calculée à partir de la différence du nombre de globules rouges4. Nous avons également étudié ce phénomène de manière plus détaillée et avons constaté que les patients C1-INH-HAE présentaient des taux de NG plus élevés, même sans symptômes, que les témoins sains. De plus, les mesures de la myéloperoxydase (MPO) et de l'élastase des neutrophiles (ELA2) ont montré que les NG chez les patients C1-INH-HAE sans symptômes étaient plus activées que chez les témoins sains. L’activation des NG était encore plus significative dans les états prodromiques et d’attaque5,6.

Les NG constituent la principale population de leucocytes dans le sang. Leur fonction principale est la phagocytose rapide et efficace des agents pathogènes extracellulaires, principalement des bactéries et des champignons, et la destruction ultérieure des microbes. Des comptes élevés de NG peuvent être observés dans plusieurs maladies ; cependant, peu de processus physiopathologiques sont directement responsables de la neutrophilie. Premièrement, davantage de NG sortent de la moelle osseuse en cas de granulopoïèse excessive ; cependant, dans ce cas, des progéniteurs de neutrophiles peuvent également être trouvés dans la circulation, caractérisés par la morphologie nucléaire (c'est-à-dire les formes promyélocytaires, myélocytaires, métamyélocytaires et en bandes) et les marqueurs de maturation de la surface cellulaire (CD11b, CD13, CD16 et CD66b). Le nombre de NG peut également être élevé si la demi-vie normale plutôt courte des neutrophiles est prolongée d'une manière ou d'une autre (défaut dans la machinerie programmée de mort cellulaire, ou défaut dans le mécanisme de destruction cellulaire, qui est fréquemment associé à la mort des neutrophiles). Enfin, la neutrophilie peut être causée par une adhésion réduite aux CE, entraînant une diminution des NG dans les tissus et une adhérence aux parois des vaisseaux.