Le seuil d'anticorps protecteur du vaccin antipaludique RTS, S/AS01 est en corrélation avec la dose d'antigène et d'adjuvant dans un modèle murin

npj Vaccines volume 8, Numéro d'article : 114 (2023) Citer cet article

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Les modèles murins sont utiles pour la sélection précoce de candidats vaccins contre le paludisme. L’Institut de recherche militaire Walter Reed a optimisé un modèle de provocation transgénique aux sporozoïtes de Plasmodium berghei pour comparer l’efficacité des vaccins à base de protéine circumsporozoïte (CSP) de Plasmodium falciparum. Le vaccin RTS,S de GSK formulé dans l'adjuvant AS01 peut protéger contre le paludisme les individus naïfs de paludisme. Nous rapportons que le vaccin RTS,S/AS01 induit une protection stérile de haut niveau dans notre modèle murin. Le titrage vers le bas de l'antigène à une dose constante d'AS01 a révélé un puissant effet d'économie de dose d'antigène et la supériorité du RTS,S/AS01 sur un antigène CSP soluble. L'immunité protectrice médiée par RTS, S était associée à un seuil de titre d'anticorps répétés majeurs. Le titrage combiné de l’antigène et de l’adjuvant a montré que la réduction de l’adjuvant pourrait améliorer le renforcement des anticorps après la troisième vaccination et réduire la concentration seuil d’anticorps requise pour la protection. Les modèles murins peuvent ouvrir la voie à l’évaluation préclinique des stratégies visant à améliorer les vaccins CSP contre le paludisme.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé à 241 millions le nombre de cas de paludisme, entraînant 627 000 décès en 20201. Malgré le succès des programmes de contrôle, le paludisme semble être en augmentation et la disponibilité d'un vaccin efficace peut considérablement accélérer son élimination2. La protéine circumsporozoïte (CSP) de Plasmodium (P.) falciparum est la protéine la plus abondante au stade sporozoïte et est considérée comme essentielle à l'intégrité structurelle, à la motilité et à l'invasion des hépatocytes humains3. Structurellement, P. falciparum CSP se compose d'un domaine N-terminal conservé, de 38 répétitions majeures NANP, de 4 répétitions NVDP et d'un domaine C-terminal polymorphe. Les anticorps contre la CSP peuvent bloquer l’infection des hépatocytes par les sporozoïtes en formant un précipité à la surface des sporozoïtes4. La vaccination avec le CSP procure une protection stérilisante contre l’infection palustre humaine contrôlée (CHMI) délivrée par une piqûre de moustique5.

RTS,S/AS01E (Mosquirix) est un vaccin antipaludique homologué de première génération. Suite à une recommandation de l’OMS de 2021 concernant une utilisation systématique chez les enfants de ≥ 5 mois vivant dans des zones de transmission modérée à élevée du paludisme6, le RTS,S fait l’objet d’une mise en œuvre pilote au Ghana, au Kenya et au Malawi. RTS,S est une particule mixte contenant l'antigène de l'hépatite BS fusionné à 18 copies des répétitions majeures NANP et au domaine C-terminal de la souche CSP 3D7 de P. falciparum, ainsi que l'antigène libre de l'hépatite BS7. RTS,S est formulé avec l'adjuvant exclusif AS01E de GSK, qui contient une formulation liposomale de deux immunostimulants : l'agoniste du récepteur Toll-like 4 (Monophosphoryl Lipid A (MPL) 8 et la saponine QS-21 isolée de l'écorce de Quillaja saponaria tree9 (25 µg de MPL et 25 µg de QS-21). L’adjuvant AS01 intervient dans le renforcement immunitaire via l’action synergique du MPL et du QS2110. Au début des années 1990, le Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) a collaboré avec GSK et mené des études CHMI homologues. essais de formulations RTS,S chez des volontaires américains.11. Des études randomisées CHMI ont montré une efficacité de l'ordre de 30 à 50 % lors de l'utilisation de RTS,S avec AS02 (un système d'adjuvant contenant 50 μg de MPL et 50 μg de QS-21 dans un mélange huile-dans-eau). émulsion) ou AS01B (un système adjuvant contenant 50 μg de MPL et 50 μg de QS-21 dans une formulation liposomale) 12. L'efficacité du RTS,S/AS01B chez les adultes kenyans contre le paludisme a ensuite été rapportée comme étant d'environ 30 % sur une période de 12 à 12 ans. période d’un mois13. Chez les enfants mozambiquiens âgés de 1 à 4 ans, 3 doses de RTS,S formulées avec AS02 ont montré une efficacité d’environ 30 % sur 42 mois14,15. Une formulation pédiatrique de RTS,S/AS01E administrée à des enfants âgés de 5 à 17 mois au Kenya et en Tanzanie a montré une efficacité de 39 % et 46 % 12 ou 15 mois après la vaccination16. Dans un essai multicentrique de phase 3, l'efficacité du RTS,S/AS01E a été rapportée à 55 % contre la maladie clinique et à 47 % contre la maladie grave au cours des 12 premiers mois de suivi après la troisième vaccination17. Des études pivots menées en Afrique ont rapporté une efficacité de 46 % contre les maladies cliniques et de 36 % contre les maladies graves au cours des 18 premiers mois de suivi après la troisième vaccination18. Lors d'un suivi de 4 ans chez des enfants ayant reçu 4 vaccinations de RTS,S/AS01E, une efficacité de 36 % contre la maladie clinique et une efficacité de 32 % contre une maladie grave ont été rapportées19. Ces essais cliniques ont indiqué que la vaccination RTS,S, dans sa formulation et son calendrier actuels, présente une efficacité moindre dans les zones d'endémie palustre que dans le CHMI20.

100) in AT1, as compared to VT1 (Fig. 3), indicating an antigen dose-sparing effect of higher AS01 doses in AT1 after the priming vaccination. For booster doses, the fold-change of NANPx6, Pf16 and Hep-B titers post-2nd vaccination (Fig. 4a) was higher in magnitude than post-3rd vaccination (Fig. 4b). The dose-sparing effect of higher AS01 in AT1 on ELISA titers was most obvious after the 2nd vaccination and at the lowest antigen dose (AT 0.05 µg RTS,S + 50 µL AS01 vs. VT 0.06 µg RTS,S + 0.61 µL AS01, Mann-Whitney test P values < 0.01) (Fig. 4a). However, this dose-sparing effect was largely absent after the 3rd dose, despite the higher AS01 doses in AT (Fig. 4b). The NANPx6 ELISA titers, which historically have been correlated with RTS,S-mediated protection45, showed greater boosting post-3rd vaccination for VT1 groups than AT1 (Fig. 4b), contrary to the NANPx6 boosting trends observed post-2nd vaccination (Fig. 4a). The geometric mean titer (GMT) against NANPx6 in AT1 was considered saturating (OD = 1 titers ~105) across antigen doses after the 2nd vaccination (Fig. 4c), as no significant boosting was observed when comparing post-2nd and post-3rd vaccination titers (Mann-Whitney test P values not significant). In contrast, the NANPx6 GMT in VT1 showed significant boosting between 2nd and 3rd vaccinations (Mann–Whitney test, P values < 0.01), and an effect of antigen dose titration on titers was clearly observed (Fig. 4d). Together, higher adjuvant doses in AT1 regimens improved the major repeat antibody boosting post 2nd vaccination, but it may have masked a critical antigen dose effect and inhibited the major repeat titer boosting post 3rd vaccination./p>